G蛋白偶联受体（GPCR）家族的大名，在很多领域早已如雷贯耳。它与众多疾病密切相关，是目前最大的药物靶标蛋白家族，超过40%的上市药物通过与GPCR家族作用发挥其疗效。因此，围绕GPCR药物的研发一直是国际医药产业的竞争高地。近年来，对GPCR的结构与药理学研究不断有突破性成果产生，但至今仍有100余种GPCR的配体和信号转导通路不明，这些孤儿受体相关的研究极为匮乏，极大地制约了对于GPCR生理功能与信号转导机制的全面认识。值得一提的是，孤儿受体作为药物开发的“处女地”，是潜在的药物靶标“源泉”，为创新药物研发带来机遇。

中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组联合上海科技大学水雯箐研究组，在孤儿受体信号转导机制研究方面取得突破性进展。该研究团队成功解析两种黏附类GPCR：ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物三维结构，并开展了深入的功能相关性研究，首次阐明这类孤儿受体自发激活的分子机制，为研究该类受体的信号转导机理和未来的药物设计提供了重要依据。相关研究论文于伦敦时间4月13日16时在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上在线发表。

黏附类GPCR包含33种受体，参与调控免疫反应、器官发育和细胞通讯等生理过程，与精神分裂症、多动症和癌症等多种疾病密切相关。然而，该类受体是目前研究最不透彻的GPCR家族，几乎所有成员都是配体未知和功能不明的孤儿受体，其结构和功能研究的匮乏严重制约了相关的药物研发进程。ADGRD1和ADGRF1作为两种黏附类受体，被发现是多种癌症的致癌基因，但其在分子水平上如何被激活和调控，相关的作用机制仍不清楚。

此次，上海药物所的联合研究团队通过测定ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物结构，发现受体自身的一部分可作为内源性激动剂，使受体激活。这个充当激动剂的部分是位于受体胞外结构域和跨膜结构域之间的一段多肽（包含约20个氨基酸），被称为“stalk”。该区段通过与受体跨膜结构域作用，导致跨膜螺旋发生构象变化，从而激活受体，使其与G蛋白结合。这种受体自发激活方式从未在其他类型GPCR中被发现，充分体现了黏附类受体信号转导机制的独特性。

该研究的另外一项重要发现是一种天然脂分子通过与ADGRF1特异性结合对受体功能进行调控。联合研究团队在ADGRF1与G蛋白的复合物结构中发现一个脂分子与受体中G蛋白结合口袋附近的一个位点结合，而在另一个受体ADGRD1的结构中则没有发现脂分子。研究人员进一步利用质谱与组学技术鉴定该脂分子的结构为溶血磷脂胆碱（LPC）。进一步的功能研究表明，LPC可能通过稳定受体胞内侧区域的构象促进受体激活。这是首次发现细胞膜的脂质成分LPC与GPCR结合并对受体功能发挥调控作用，极大地拓展了对于GPCR功能调控机制的认识。

“这些研究结果充分体现黏附类GPCR信号转导和调控机制的独特性、复杂性和多样性，有效地促进了对于这类孤儿受体发挥功能的分子机制的理解，为研究大量结构、功能未知的孤儿受体提供了新思路，并为挖掘其药物研发潜力提供新的线索。”复旦大学教授徐彦辉表示。

上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰教授认为，联合研究团队通过测定ADGRD1和ADGRF1与G蛋白的复合物结构，首次在原子水平上揭示了该类受体的自发激活机制。同时，该研究还发现并鉴定了细胞膜的天然脂质成分溶血磷脂胆碱通过与ADGRF1特异性结合对受体功能进行调控，为靶向该受体的药物设计指明了新方向。

新民晚报记者 郜阳

‍

‍